Przyczyny schorzenia

Przyczyną zespołu Downa jest mutacja chromosomowa, która polega na obecności dodatkowego chromosomu 21. lub jego fragmentu we wszystkich komórkach ciała chorego bądź w ich części. Ten dodatkowy chromosom jest obecny już w komórce płciowej któregoś rodziców, niekiedy pojawia się dopiero po zapłodnieniu w części komórek zarodka w wyniku jego nieprawidłowych podziałów. Mutacja ta zaburza prawidłowy rozwój ludzkiej zygoty, prowadząc do wad rozwojowych, a ilość dodatkowego DNA wpływa na stopień upośledzenia danej osoby. Jest kilka zjawisk mogących doprowadzić do powstania zarodka z błędem genetycznym prowadzącym do rozwoju zespołu Downa.

Trisomia 21

Chory ma kariotyp 46, XY, +21 lub 46, XX, +21, co oznacza, że został wyposażony w pełny materiał genetyczny od matki i ojca, ale chromosom 21 uległ duplikacji u jednego z nich. W 75–80% wynika to z nieprawidłowości w obrębie komórki jajowej, a 20–25% plemnika. Zjawisko to oparte jest na błędnym podziale komórek w czasie mejozy, czyli tworzenia się komórek płciowych. Mejoza jest procesem, który redukuje ilość chromosomów w jądrze komórkowym o połowę, dzięki czemu po zapłodnieniu część genów pochodził od matki, a część od ojca. Jeśli podczas owego podziału dojdzie do zaburzenia, komórka jajowa lub plemnik zostaną wyposażone w 23 chromosomy, w tym dwa oznaczane numerem 21. Jeśli jedna z nieprawidłowych komórek weźmie udział w procesie zapłodnienia, wówczas powstanie zarodek z trisomią 21, a w konsekwencji urodzi się dziecko z zespołem wad wrodzonych, określanych jako zespół Downa. Ten rodzaj zaburzenia odpowiada za 95% przypadków schorzenia.

Monaicyzm

Jest to zjawisko, które prowadzi do wystąpienia u człowieka linii komórek prawidłowych i linii komórek z zaburzeniem genetycznym. W wypadku zespołu Downa zdarza się to dość rzadko i obejmuje około 2% przypadków. Monaicyzm nie zależy od komórek płciowych rodziców, są one bowiem prawidłowe, a do zaburzenia genetycznego dochodzi podczas kolejnych podziałów komórek w obrębie zarodka, czyli cyklu zwanego mitozą. Stąd jedynie część komórek chorego ma 47 chromosomów. Może się również zdarzyć, w wyniku takiego zjawiska, że pierwotna mutacja na poziomie gamet rodzicielskich zostanie w części komórek wyeliminowana. Osoby z tą postacią choroby mogą mieć mniejszy stopnień upośledzenia umysłowego.

Translokacja Robertsonowska

Jest to mutacja polegająca na tym, że do komórki jajowej bądź plemnika dostaje się fragment dłuższego ramienia chromosomu 21., który przyczepił się do innego chromosomu, z reguły 12, 14 lub 15. Przyczyną mógł być także izochromosom, czyli struktura wadliwa, zbudowana z dwóch takich samych ramion. Do translokacji dochodzi także podczas mejozy, kiedy tworzą się komórki płciowe męskie i żeńskie, przy czym prawidłowa mejoza w takim wypadku prowadzi do powstania wadliwych gamet. To zjawisko określane jest jako „rodzinny zespół Downa” i stanowi około 2–3% przypadków tego schorzenia. Nie stwierdza się w tym wypadku związku z wiekiem matki. Zwraca się także uwagę na to, że przy translokacji istnieje ryzyko dziedziczenia zespołu Downa – zdrowy rodzic może być bowiem nosicielem translokacji i „produkować” zawsze wadliwe gamety. Wówczas istnieje zwiększone ryzyko urodzenia drugiego dziecka z chorobą. To zjawisko jest bardzo rzadkie.

Duplikacja fragmentu chromosomu 21

Podczas procesu powstawania komórek płciowych dochodzi do zjawiska zwanego crossing over, które powoduje, że geny danego rodzica mieszają się między sobą. Sprawia to, że rodzic nie przekazuje swojemu potomstwu genotypu w takiej samej konfiguracji, co zwiększa różnorodność genetyczną w środowisku. Właśnie podczas tego procesu może dojść do duplikacji chromosomu 21. Osoby z tą postacią choroby mają wady, za które odpowiedzialny jest zduplikowany fragment chromosomu. To zjawisko jest jednak bardzo rzadkie.

Związek zespołu Downa z wiekiem matki

W czasie podziału komórkowego, czyli mitozy każdy chromosom powiela się, aby w komórkach potomnych zachowana była taka sama ilość DNA. Inaczej jest w wypadku mejozy, która prowadzi do powstania gamet żeńskich lub męskich, gdyż zawierają tylko połowę genotypu. Naukowcy upatrują się związku na poziomie owego podziału komórkowego, który zachodzi jajnikach z częstością występowania zespołu Downa. Prawdopodobnie z wiekiem spada u kobiet poziom hormonów steroidowych kontrolujących mejozę, co zakłóca rozdzielanie się ramion chromosomów. Druga teoria skupia się na naturalnym zjawisku, jakim jest ronienie we wczesnym stadium ciąży wadliwych zarodków. Z wiekiem owo zjawisko słabnie zwłaszcza u kobiet, które jeszcze nie rodziły. Jeśli rodziły, to ryzyko jest tym większe, im większy był odstęp od ostatniej ciąży. Stąd na ryzyko zespołu Downa wpływa nie tylko wiek matki, ale i ilość rodzeństwa i wiek owego rodzeństwa. Przy czym 80% chorych dzieci ma matki w grupie wiekowej 30–35, co wiąże się z większą w tym przedziale płodnością niż u starszych kobiet. Okazuje się także, że w około 20–25% przypadków schorzenie spowodowane jest przez mutację genetyczną w obrębie plemnika. Nie znana jest jednak przyczyna tego zjawiska u mężczyzn.

Zależność między wiekiem matki a częstością zespołu Downa:

• 20 lat – 1 na 1667
• 30 lat – 1 na 952
• 35 lat – 1 na 387
• 40 lat – 1 na 106
• 45 lat – 1 na 30
• po 49. roku życia – 1 na 11